Уровни пластичности
В начале нынешнего столетия исследователи мозга отказались от традиционных представлений о структурной стабильности мозга взрослого человека и невозможности образования в нём новых нейронов. Стало ясно, что пластичность взрослого мозга в ограниченной степени использует и процессы нейроногенеза.
Говоря о пластичности мозга, чаще всего подразумевают его способность изменяться под влиянием обучения или повреждения. Механизмы, ответственные за пластичность, различны, и наиболее совершенное её проявление при повреждении мозга - регенерация. Мозг представляет собой чрезвычайно сложную сеть нейронов, которые контактируют друг с другом посредством специальных образований - синапсов. Поэтому мы можем выделить два уровня пластичности: макро- и микроуровень. Макроуровень связан с изменением сетевой структуры мозга, обеспечивающей сообщение между полушариями и между различными областями в пределах каждого полушария. На микроуровне происходят молекулярные изменения в самих нейронах и в синапсах. На том и другом уровне пластичность мозга может проявляться как быстро, так и медленно. В данной статье речь пойдёт в основном о пластичности на макроуровне и о перспективах исследований регенерации мозга.
Существуют три простых сценария пластичности мозга. При первом происходит повреждение самого мозга: например, инсульт моторной коры, в результате которого мышцы туловища и конечностей лишаются контроля со стороны коры и оказываются парализованными. Второй сценарий противоположен первому: мозг цел, но повреждён орган или отдел нервной системы на периферии: сенсорный орган - ухо или глаз, спинной мозг, ампутирована конечность. А поскольку при этом в соответствующие отделы мозга перестаёт поступать информация, эти отделы становятся „безработными“, они функционально не задействованы. В том и другом сценарии мозг реорганизуется, пытаясь восполнить функцию повреждённых областей с помощью неповреждённых либо вовлечь „безработные“ области в обслуживание других функций. Что касается третьего сценария, то он отличен от первых двух и связан с психическими расстройствами, вызванными различными факторами.
Немного анатомии
На рис. 1 представлена упрощённая схема расположения на наружной коре левого полушария полей, описанных и пронумерованных в порядке их изучения немецким анатомом Корбинианом Бродманом.
Каждое поле Бродмана характеризуется особым составом нейронов, их расположением (нейроны коры образуют слои) и связями между ними. К примеру, поля сенсорной коры, в которых происходит первичная переработка информации от сенсорных органов, резко отличаются по своей архитектуре от первичной моторной коры, ответственной за формирование команд для произвольных движений мышц. В первичной моторной коре преобладают нейроны, по форме напоминающие пирамиды, а сенсорная кора представлена преимущественно нейронами, форма тел которых напоминает зерна, или гранулы, почему их и называют гранулярными.
Обычно мозг подразделяют на передний и задний (рис. 1 ). Области коры, прилегающие в заднем мозге к первичным сенсорным полям, называют ассоциативными зонами. Они перерабатывают информацию, поступающую от первичных сенсорных полей. Чем сильнее удалена от них ассоциативная зона, тем больше она способна интегрировать информацию от разных областей мозга. Наивысшая интегративная способность в заднем мозге свойственна ассоциативной зоне в теменной доле (на рис. 1 не окрашена).
В переднем мозге к моторной коре прилегает премоторная, где находятся дополнительные центры регуляции движения. На лобном полюсе расположена другая обширная ассоциативная зона - префронтальная кора. У приматов это наиболее развитая часть мозга, ответственная за самые сложные психические процессы. Именно в ассоциативных зонах лобной, теменной и височной долей у взрослых обезьян выявлено включение новых гранулярных нейронов с непродолжительным временем жизни - до двух недель. Данное явление объясняют участием этих зон в процессах обучения и памяти.
В пределах каждого полушария близлежащие и отдалённые области взаимодействуют между собой, но сенсорные области в пределах полушария не сообщаются друг с другом напрямую. Между собой связаны гомотопические, то есть симметричные, области разных полушарий. Полушария связаны также с нижележащими, эволюционно более древними подкорковыми областями мозга.
Резервы мозга
Впечатляющие свидетельства пластичности мозга нам доставляет неврология, особенно в последние годы, с появлением визуальных методов исследования мозга: компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии, магнитоэнцефалографии. Полученные с их помощью изображения мозга позволили убедиться, что в некоторых случаях человек способен работать и учиться, быть социально и биологически полноценным, даже утратив весьма значительную часть мозга.
Пожалуй, наиболее парадоксальный пример пластичности мозга - случай гидроцефалии у математика, приведшей к утрате почти 95% коры и не повлиявшей на его высокие интеллектуальные способности. Журнал „Science“ опубликовал по этому поводу статью с ироничным названием „Действительно ли нам нужен мозг?“
Однако чаще значительное повреждение мозга ведёт к глубокой пожизненной инвалидности - его способность восстанавливать утраченные функции не беспредельна. Распространённые причины поражения мозга у взрослых - нарушения мозгового кровообращения (в наиболее тяжёлом
проявлении - инсульт), реже - травмы и опухоли мозга, инфекции и интоксикации. У детей нередки случаи нарушения развития мозга, связанные как с генетическими факторами, так и с патологией внутриутробного развития.
Среди факторов, определяющих восстановительные способности мозга, прежде всего следует выделить возраст пациента . В отличие от взрослых, у детей после удалений одного из полушарий другое полушарие компенсирует функции удалённого, в том числе и языковые. (Хорошо известно, что у взрослых людей утрата функций одного из полушарий сопровождается нарушениями речи.) Не у всех детей компенсация происходит одинаково быстро и полно, однако треть детей в возрасте 1 года с парезом рук и ног к 7 годам избавляются от нарушений двигательной активности. До 90% детей с неврологическими нарушениями в неонатальном периоде впоследствии развиваются нормально. Следовательно, незрелый мозг лучше справляется с повреждениями.
Второй фактор - длительность воздействия повреждающего агента. Медленно растущая опухоль деформирует ближайшие к ней отделы мозга, но может достигать внушительных размеров, не нарушая функций мозга: в нём успевают включиться компенсаторные механизмы. Однако острое нарушение такого же масштаба чаще всего бывает несовместимо с жизнью.
Третий фактор - локализация повреждения мозга. Небольшое по размеру, повреждение может затронуть область плотного скопления нервных волокон, идущих к различным отделам организма, и стать причиной тяжкого недуга. К примеру, через небольшие участки мозга, именуемые внутренними капсулами (их две, по одной в каждом полушарии), от мотонейронов коры мозга проходят волокна так называемого пирамидного тракта (рис. 2 ), идущего в спинной мозг и передающего команды для всех мышц туловища и конечностей. Так вот, кровоизлияние в области внутренней капсулы может привести к параличу мышц всей половины тела.
Четвёртый фактор - обширность поражения. В целом чем больше очаг поражения, тем больше выпадений функций мозга. А поскольку основу структурной организации мозга составляет сеть из нейронов, выпадение одного участка сети может затронуть работу других, удалённых участков. Вот почему нарушения речи нередко отмечаются при поражении областей мозга, расположенных далеко от специализированных областей речи, например центра Брока (поля 44–45 на рис. 1 ).
Наконец, помимо этих четырёх факторов, важны индивидуальные вариации в анатомических и функциональных связях мозга.
Как реорганизуется кора
Мы уже говорили о том, что функциональная специализация разных областей коры мозга определяется их архитектурой. Эта сложившаяся в эволюции специализация служит одним из барьеров для проявления пластичности мозга. Например, при повреждении первичной моторной коры у взрослого человека её функции не могут взять на себя сенсорные области, расположенные с ней по соседству, но прилежащая к ней премоторная зона того же полушария - может.
У правшей при нарушении в левом полушарии центра Брока, связанного с речью, активируются не только прилежащие к нему области, но и гомотопическая центру Брока область в правом полушарии. Однако такой сдвиг функций из одного полушария в другое не проходит бесследно: перегрузка участка коры, помогающего повреждённому участку, приводит к ухудшению выполнения его собственных задач. В описанном случае передача речевых функций правому полушарию сопровождается ослаблением у пациента пространственно-зрительного внимания - например, такой человек может частично игнорировать (не воспринимать) левую часть пространства.
Примечательно, что межполушарная передача функций в одних случаях возможна, а в других - нет. По-видимому, это означает, что гомотопические зоны в обоих полушариях загружены неодинаково. Возможно, поэтому при лечении инсульта методом транскраниальной микроэлектростимуляции (подробнее о ней мы расскажем далее) чаще наблюдается и успешнее протекает улучшение речи, чем восстановление двигательной активности руки.
Компенсаторное восстановление функции, как правило, происходит не за счёт какого-либо одного механизма. Практически каждая функция мозга реализуется с участием различных его областей, как корковых, так и подкорковых. Например, в регуляции двигательной активности помимо первичной моторной коры принимают участие ещё несколько дополнительных моторных корковых центров, которые имеют собственные связи с ближними и отдалёнными областями мозга и собственные пути, идущие через ствол головного мозга в спинной мозг. При повреждении первичной моторной коры активация этих центров улучшает двигательные функции.
Кроме того, организация самого пирамидного тракта - наиболее длинного проводящего пути, который состоит из многих миллионов аксонов („отводящих“ отростков) мотонейронов коры и следует к нейронам передних рогов спинного мозга (рис. 2 ), - предоставляет и другую возможность. В продолговатом мозге пирамидный тракт расщепляется на два пучка: толстый и тонкий. Толстые пучки перекрещиваются друг с другом, и в результате толстый пучок правого полушария в спинном мозге следует слева, а толстый пучок левого полушария - соответственно справа. Мотонейроны коры левого полушария иннервируют мышцы правой половины тела, и наоборот. Тонкие же пучки не перекрещиваются, ведут от правого полушария к правой стороне, от левого - к левой.
У взрослого человека активность мотонейронов коры, аксоны которых проходят по тонким пучкам, практически не выявляется. Однако при поражении, например, правого полушария, когда нарушается двигательная активность мышц шеи и туловища левой стороны, в левом полушарии активируются именно эти мотонейроны, с аксонами в тонком пучке. В результате активность мышц частично восстанавливается. Можно предположить, что этот механизм также задействован при лечении инсультов в острой стадии транскраниальной микроэлектростимуляцией.
Замечательное проявление пластичности мозга - реорганизация повреждённой коры даже по прошествии многих лет с момента возникновения повреждения. Американский исследователь Эдвард Тауб (ныне работающий в университете Алабамы) и его коллеги из Германии Вольфганг Митнер и Томас Элберт предложили простую схему реабилитации двигательной активности у пациентов, перенёсших инсульт. Давность перенесённого поражения мозга среди их пациентов варьировала от полугода до 17 лет. Суть двухнедельной терапии заключалась в разработке движений парализованной руки с помощью различных упражнений, причём здоровая рука была неподвижной (фиксировалась). Особенность этой терапии - интенсивность нагрузки: пациенты упражнялись по шесть часов ежедневно! Когда же мозг пациентов, у которых восстановилась двигательная активность руки, обследовали с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии, то оказалось, что в выполнение движений этой рукой вовлекаются множество областей обоих полушарий. (В норме - при непоражённом мозге, - если человек двигает правой рукой, у него активируется преимущественно левое полушарие, а правое полушарие ответственно за движение левой руки.)
Восстановление активности парализованной руки через 17 лет после инсульта - бесспорно, волнующее достижение и яркий пример реорганизации коры. Однако реализовано это достижение высокой ценой - соучастием большого числа областей коры и притом обоих полушарий.
Принцип работы мозга таков, что в каждый момент та или иная область коры может участвовать только в одной функции. Вовлечение сразу многих областей коры в управление движениями руки ограничивает возможность параллельного (одновременного) выполнения мозгом разных задач. Представим себе ребёнка на двухколёсном велосипеде: он восседает на седле, крутит ногами педали, прослеживает свой маршрут, правой рукой фиксирует руль и её указательным пальцем нажимает на звонок, а левой рукой держит печенье, откусывая его. Выполнение такой простой программы быстрого переключения с одного действия на другое непосильно не только для поражённого, но и для реорганизованного мозга. Не умаляя важности предложенного метода реабилитации инсультных больных, хотелось бы заметить, что она не может быть совершенной. Идеальным вариантом представляется восстановление функции не за счёт реорганизации поражённого мозга, а за счёт его регенерации.
Отступление от правил
Обратимся теперь ко второму сценарию: мозг цел, но повреждены периферические органы, а конкретнее - слух или зрение. Именно в такой ситуации оказываются люди, рождённые слепыми или глухими. Давно замечено, что слепые быстрее дискриминируют слуховую информацию и воспринимают речь, чем зрячие. Когда слепых от рождения (и утративших зрение в раннем детстве) исследовали методом позитронно-эмисионной томографии мозга в то время, как они читали тексты, набранные брайлевским шрифтом, оказалось, что при чтении пальцами у них активируется не только соматосенсорная кора, ответственная за тактильную чувствительность, но и зрительная кора. Почему это происходит? Ведь в зрительную кору у слепых не поступает информация от зрительных рецепторов! Аналогичные результаты были получены при изучении мозга глухих: они воспринимали используемый ими для общения знаковый язык (жестикуляцию) в том числе и слуховой корой.
Рис. 3.
Операция подсадки зрительного тракта к медиальному коленчатому телу таламуса. Слева показан нормальный ход нервных путей от глаз и ушей, справа - их расположение после операции. (Нервные пути, несущие слуховую информацию, отсекали от медиальных коленчатых тел и на их места подсаживали окончания зрительных нервов, отделённые от латеральных коленчатых тел таламуса. Было уничтожено также нижнее двухолмие в среднем мозге, где переключается часть нервных путей от уха в слуховую кору (не показано на схеме): |
Как уже отмечалось, сенсорные зоны не связаны в коре напрямую друг с другом, а взаимодействуют лишь с ассоциативными областями. Можно предположить, что переадресация соматосенсорной информации у слепых в зрительную кору и зрительной информации у глухих - в слуховую происходит с участием подкорковых структур. Такая переадресация представляется экономичной. При передаче информации от сенсорного органа в сенсорную область коры сигнал несколько раз переключается с одного нейрона на другой в подкорковых образованиях мозга. Одно из таких переключений происходит в таламусе (зрительном бугре) промежуточного мозга. Пункты же переключения нервных путей от разных сенсорных органов близко соседствуют (рис. 3 , слева).
При повреждении какого-либо сенсорного органа (или идущего от него нервного пути) его пункт переключения оккупируют нервные пути другого сенсорного органа. Поэтому сенсорные области коры, оказавшиеся отрезанными от обычных источников информации, вовлекаются в работу за счёт переадресации им иной информации. Но что происходит тогда с самими нейронами сенсорной коры, обрабатывающими чужую для них информацию?
Исследователи из Массачусетсского технологического института в США Джитендра Шарма, Алессандра Ангелуччи и Мриганка Сур брали хорьков в возрасте одного дня и делали зверькам хирургическую операцию: подсаживали оба зрительных нерва к таламокортикальным путям, ведущим в слуховую сенсорную кору (рис. 3). Целью эксперимента было выяснить, преобразуется ли слуховая кора структурно и функционально при передаче ей зрительной информации. (Напомним ещё раз, что для каждого типа коры характерна особая архитектура нейронов.) И в самом деле, это произошло: слуховая кора морфологически и функционально стала похожа на зрительную!
Иначе поступили исследователи Дайана Канн и Ли Крубитцер из Калифорнийского университета. Опоссумам на четвёртый день после рождения удалили оба глаза и через 8–12 месяцев у повзрослевших животных изучали первичные сенсорные области коры и прилегающую к ним ассоциативную зону. Как и ожидалось, у всех ослеплённых животных реорганизовалась зрительная кора: она сильно уменьшилась в размере. Зато, к удивлению исследователей, непосредственно к зрительной коре прилегала структурно новая область X. Как зрительная кора, так и область X содержали нейроны, воспринимавшие слуховую, соматосенсорную или и ту и другую информацию. В зрительной коре оставалось ничтожное число участков, не воспринимавших ни ту, ни другую сенсорную модальность - то есть сохранивших, вероятно, своё первоначальное назначение: восприятие зрительной информации.
Неожиданным оказалось то, что реорганизация коры затронула не только зрительную кору, но и соматосенсорную, и слуховую. У одного из животных соматосенсорная кора содержала нейроны, реагировавшие или на слуховую, или на соматосенсорную, или на обе модальности, а нейроны слуховой коры реагировали либо на слуховые сигналы, либо на слуховые и соматосенсорные. При нормальном развитии мозга такое смешение сенсорных модальностей отмечается только в ассоциативных областях более высокого порядка, но не в первичных сенсорных областях.
Развитие мозга определяется двумя факторами: внутренним - генетической программой и внешним - информацией, поступающей извне. Вплоть до последнего времени оценка влияния внешнего фактора была трудноразрешимой экспериментальной задачей. Исследования, о которых мы только что рассказали, позволили установить, насколько важен характер поступающей в мозг информации для структурно-функционального становления коры. Они углубили наши представления о пластичности мозга.
Почему мозг регенерирует плохо
Цель регенерационной биологии и медицины - при повреждении органа блокировать заживление рубцеванием и выявить возможности перепрограммирования повреждённого органа на восстановление структуры и функции. Эта задача предполагает восстановление в повреждённом органе состояния, характерного для эмбриогенеза, и присутствие в нём так называемых стволовых клеток, способных размножаться и дифференцироваться в различные типы клеток.
В тканях взрослого организма клетки часто обладают весьма ограниченной способностью к делению и жёстко придерживаются „специализации“: клетки эпителия не могут превращаться в клетки мышечного волокна и наоборот. Однако накопившиеся к настоящему времени данные позволяют с уверенностью утверждать, что практически во всех органах млекопитающих клетки обновляются. Но скорость обновления различна. Регенерация клеток крови и эпителия кишечника, рост волос и ногтей идут в постоянном темпе на протяжении всей жизни человека. Замечательной регенерационной способностью обладают печень, кожа или кости, причём регенерация требует участия большого числа регуляторных молекул различного происхождения. Иначе говоря, гомеостаз (равновесие) этих органов находится под системным надзором, так что их способность к регенерации пробуждается каждый раз, когда какое-либо повреждение нарушает равновесие.
Обновляются, хоть и медленно, мышечные клетки сердца: нетрудно подсчитать, что за время человеческой жизни клеточный состав сердца хотя бы раз обновляется полностью. Более того, обнаружена линия мышей, у которых практически полностью регенерирует сердце, поражённое инфарктом. Каковы же перспективы регенерационной терапии мозга?
Нейроны обновляются и в мозгу взрослого человека. В обонятельных луковицах мозга и зубчатой извилине гиппокампа, расположенного на внутренней поверхности височной доли мозга, идёт непрерывное обновление нейронов. Из мозга взрослого человека выделены стволовые клетки, и в лабораторных условиях показано, что они могут дифференцироваться в клетки других органов. Как уже упоминалось, в ассоциативных областях лобной, височной и теменной долей у взрослых обезьян образуются новые гранулярные нейроны с небольшим (около двух недель) временем жизни. У приматов также выявлен нейроногенез в обширной области, охватывающей внутреннюю и нижнюю поверхности височной доли мозга. Но эти процессы имеют ограниченный характер - иначе они вошли бы в противоречие с эволюционно сформировавшимися механизмами мозга.
Трудно представить, как человек и его младшие братья существовали бы в природе при быстром клеточном обновлении мозга. Невозможно было бы сохранять в памяти накопленный опыт, информацию об окружающем мире, необходимые навыки. Более того, оказались бы невозможными механизмы, отвечающие за комбинаторное манипулирование мысленными представлениями об объектах и процессах прошлого, настоящего или будущего - всё то, что лежит в основе сознания, мышления, памяти, языка и др.
Исследователи сходятся в том, что ограниченность регенерации взрослого мозга нельзя объяснить каким-либо одним фактором и потому нельзя снять каким-то единичным воздействием. Сегодня известно несколько десятков разных молекул, блокирующих (или индуцирующих) регенерацию длинных отростков нейронов - аксонов. Хотя уже достигнуты некоторые успехи в стимуляции роста повреждённых аксонов, до решения проблемы регенерации самих нейронов ещё далеко. Однако в наши дни, когда сложность мозга перестала отпугивать исследователей, эта проблема всё больше привлекает внимание. Но мы не должны забывать про то, о чём говорилось в предыдущем абзаце. Восстановление повреждённого мозга не будет означать полного восстановления прежней личности: гибель нейронов - это невосполнимая утрата прошлого опыта и памяти.
Что такое МЭС
Сложность механизмов регенерации мозга дала толчок поискам таких системных воздействий, которые вызывали бы движение молекул в самих нейронах и в их окружении, переводя мозг в новое состояние. Синергетика - наука о коллективных взаимодействиях - утверждает, что новое состояние в системе можно создать перемешиванием её элементов. Поскольку большинство молекул в живых организмах несёт заряд, подобное возмущение в мозгу можно было бы вызвать с помощью внешних слабых импульсных токов, приближающихся по своим характеристикам к биотокам самого мозга. Эту идею мы и попытались осуществить на практике.
Решающим фактором для нас стала медленноволновая (0,5–6 герц) биоактивность мозга маленьких детей. Поскольку на каждой стадии развития характеристики мозга самосогласованны, мы выдвинули допущение, что именно эта активность поддерживает способность детского мозга к восстановлению функций. Не сможет ли медленноволновая микро-электростимуляция слабыми токами (МЭС) индуцировать подобные механизмы у взрослого человека?
Разница в электрическом сопротивлении клеточных элементов и межклеточной жидкости нервной ткани громадна - у клеток оно в 10 3–10 4 раз выше. Поэтому при МЭС молекулярные сдвиги скорее произойдут в межклеточной жидкости и на поверхности клеток. Сценарий изменений может быть следующим: наиболее сильно начнут колебаться малые молекулы в межклеточной жидкости, низкомолекулярные регуляторные факторы, слабо связанные с клеточными рецепторами, оторвутся от них, изменятся потоки ионов из клеток и в клетку и т. д. Следовательно, МЭС может вызвать немедленную пертурбацию межклеточной среды в очаге поражения, изменить патологический гомеостаз и индуцировать переход к новым функциональным отношениям в ткани мозга. В результате клиническая картина заболевания быстро улучшится, уменьшится нейродефицит. Заметим, что процедура МЭС безвредна, безболезненна и непродолжительна: пациенту просто накладывают на определённые области головы пару электродов, подсоединённых к источнику тока.
Чтобы проверить, насколько справедливы наши предположения, мы в сотрудничестве со специалистами из нескольких клиник и больниц Санкт-Петербурга отобрали пациентов со следующими поражениями центральной нервной системы: острая стадия инсульта, невралгия тройничного нерва, опийный абстинентный синдром и детский церебральный паралич. Эти заболевания различаются по своему происхождению и механизмам развития, однако в каждом случае МЭС вызывала быстрые либо немедленные терапевтические эффекты (быстрый и немедленный - не одно и то же: немедленный эффект наступает сразу после после воздействия или же в очень скором времени).
Столь впечатляющие результаты дают основание полагать, что МЭС изменяет функционирование сетевой структуры мозга за счёт разных механизмов. Что касается быстрых и нарастающих от процедуры к процедуре эффектов МЭС у пациентов в острой стадии инсульта, то они, помимо механизмов, рассмотренных выше, могут быть связаны с восстановлением нейронов, подавленных интоксикацией, с предотвращением апоптоза - запрограммированной гибели нейронов в зоне поражения, а также с активированием регенерации. Последнее предположение подкрепляется тем, что МЭС ускоряет восстановление функции руки после того, как в ней хирургическим путём воссоединяют концы повреждённых периферических нервов, а также тем, что у пациентов в нашем исследовании наблюдались и отсроченные терапевтические эффекты.
При опийном абстинентном синдроме реализуется третий из рассматриваемых нами сценариев пластичности мозга. Это психическое расстройство, связанное с многократным приёмом наркотика. На начальных этапах нарушения ещё не сопряжены с заметными структурными изменениями мозга, как при детском церебральном параличе, но в значительной степени обусловлены процессами, происходящими на микроуровне. Быстрота и множественность эффектов МЭС при этом синдроме и при других психических расстройствах подтверждает наше предположение о том, что МЭС воздействует сразу на множество разных молекул.
Лечение с помощью МЭС получали в общей сложности более 300 пациентов, причём главным критерием для оценки действия МЭС служили терапевтические эффекты. В будущем нам представляется необходимым не столько выяснение механизма действия МЭС, сколько достижение максимальной пластичности мозга при каждом заболевании. Так или иначе, свести объяснение действия МЭС к каким-то отдельным молекулам либо клеточным сигнальным системам было бы, по-видимому, некорректно.
Важное достоинство микроэлектростимуляции слабыми токами - в том, что она, в отличие от популярных ныне методов заместительной клеточной и генной терапии, запускает эндогенные, собственные механизмы пластичности мозга. Главная проблема заместительной терапии даже не в том, чтобы накопить необходимую массу клеток для трансплантации и ввести их в поражённый орган, а в том, чтобы орган принял эти клетки, чтобы они смогли в нём жить и работать. До 97% клеток, трансплантированных в мозг, погибает! Поэтому дальнейшее изучение МЭС в индуцировании процессов регенерации мозга представляется перспективным.
Заключение
Мы рассмотрели лишь некоторые примеры пластичности мозга, связанные с восстановлением повреждений. Другие её проявления имеют отношение к развитию мозга, точнее, к механизмам, ответственным за память, обучение и другие процессы. Возможно, здесь нас ждут новые захватывающие открытия. (Вероятный предвестник их - неонейроногенез в ассоциативных зонах лобной, теменной и височной долей взрослых обезьян.)
Однако у пластичности мозга есть и отрицательные проявления. Её минус-эффекты определяют многие болезни мозга (например, болезни роста и старения, психические расстройства). Обзоры многочисленных данных по визуальным исследованиям мозга сходятся в том, что при шизофрении часто уменьшается кора фронтальной области. Но нередки также изменения коры и в других областях мозга. Следовательно, уменьшается число нейронов и контактов между нейронами поражённой области, а также число её связей с другими отделами мозга. Изменяется ли при этом характер переработки поступающей в них информации и содержание информации „на выходе“? Нарушения восприятия, мышления, поведения и языка у больных шизофренией позволяют утвердительно ответить на этот вопрос.
Мы видим, что механизмы, отвечающие за пластичность мозга, играют важнейшую роль в его функционировании: в компенсации повреждений и в развитии болезней, в процессах обучения и формирования памяти и др. Не будет большим преувеличением отнести пластичность к фундаментальным особенностям мозга.
Доктор биологических наук Е. П. Харченко
,
М. Н. Клименко
Химия и жизнь, 2004, N6
Микадзе Юрий Владимирович.«Нейропсихология» Хомская, Лурия «Основы нейропсихологии», Корсакова-Москавичуте «Клиническая нейропсихология», атлас «Нервная система человека: строение и нарушения», «Схема нейропсихологического обследования» ред. Хомской, Вассерман «Нейропсихологическая методика».
Лекция 1.
История становления нейропсихологии.
Нейропсихология является одной из дисциплин , которые включаются в целый ряд других, посвящённых изучению мозга человека: нейроанатомия, нейрохимия, нейрофизиология, нейропсихология - нейронауки.
Специфика нейропсихологии.
Нейропсихология – это наука о связи мозга и поведения. 1974 год Мейер .
Проблема локализации ВПФ.
Становление взглядов на эту проблему имеет давнюю историю и предисторию, были обнаружены черепа с признаками трепанации, следовательно ещё до н.э. были попытки добраться до мозга. Гиппократ утверждал, что причины болезней человека должны носить физиологический характер, мозг человека контролирует его эмоции и тело человека (5 век до н.э.). Это смелое предположение, так как считалось, что болезнь – это наказание богов. Не все соглашались – Аристотель считал, что это сердце. Одной из первых попыток локализовать психику в определённой мозговой структуре области пренадлежит Галену, он отталкивался от теории 4 жидкостей, которые инициируют то или иное состояние духа человека. В опытах обнаружил желудочковое строение – полости, заполнение ликвором. Вторым открытием было то, что желудочковый бассейн является тем резервуаром из которого жидкости распространяются по телу. Теория продержалась 1,5 тыс. лет. Далее было множество теорий узкого локализационизма – связаны с попыткой поместить определённую психическую функцию в конкретную область мозга. У Галля 1810 год выдвинул концепцию, рассматривающую мозг как совокупность органов, каждый из которых отвечает за ту или иную психическую функцию. Галь предполагал, что если та или иная способность человека активно развивается, то это приводит к разрастанию области мозга, которая, давя, образует на черепе шишки, пальпируя которые можно определить способности человека. Это привело к развитию науки – френология. Заслуга Галя в том, что он впервые сформулировал теорию узкой локализации, рассматривал мозг как неоднородное целое - дифференцированный подход к мозгу человека. Противоположный взгляд высказывали сторонники антилокализации (эквипотенциальности) мозга: Галлер (1769), Флуранс (1824) считали, что мозг является однородным целом, все его участки равнозначны. Они занимались экспериментами по экстерпации мозга птиц. Удаление или разрушение участка мозга приводило к тому, что нарушалось поведение, но при дальнейшем наблюдении выяснялось, что поведение восстанавливалось. Был сделан вывод, что другой участок взял на себя функцию разрушенного, следовательно все участики мозга могут выполнять все фукции. Привлекли внимание к: высокой пластичности, способности компенсации в случае разрушения определённого отдела.
1861 год – становлении нейропсихологии – П. Брокка хирург и антрополог сделал доклад, в котором представил историю болезни пациента, который потерял речь – понимал, что ему говорят, но сам не мог произносить слова. При посмертном вскрытии выяснилось, что был повреждён участок мозга в левом лобном участке – зона Брокка моторный центр речи. 1873 Вернике наблюдал группу больных с нарушением речи , которые носили обратный характер - нарушено восприятие, но сохранялась способность говорить. 3 из пациентов после смерти обследовали, было найдено одно повреждение в верхней височной области мозга, у двух других более обширное нарушение мозга. Был сделан вывод, что это сенсорный центр речи. Это дало дополнительное развитие узкому локализационизму. В последующем появилось 2 основные линии. Одна из которых – последующее уточнение локализации ВПФ. В 1934 году была создана подробная карта Клейстером в наблюдении за больными с огнестрельными ранеными.
Гольц опубликовал работу, в котором выделен параметр величина повреждения. Считал, что степень нарушения связано не с локализацией, а с размером повреждения . Чем он больше, тем больше ПФ нарушено. Но в 60 годах были опубликованы работы Джексона, в которых он дискутировал с Брокка и Вернике. Он обратил внимание на факт, который приводил Говерс – больной говорит доктору «Нет доктор, я не могу сказать слово нет». Если оценить эту фразу, то означает, что в произвольной речи сказать не может, а в непроизвольной может. Следовательно есть 2 уровня, и если страдает один, то второй продолжает работать. Формирует свою концепцию вертикальной организации ПФ. Сначала спинальный уровень (подкорковые образования), потом сенсорные и моторные отделы коры, лобные доли мозга. Джексон в значительной степени приблизился к современному пониманию работы мозга. Локализация функции может не совпадать с локализацией симптома. Нарушение ПФ значит, что мы наблюдаем симптом. Если функция представлена в нескольких местах, то наблюдение симптома не означает, что наблюдается локализация в определённом месте.
Далее шла ассимиляция этих двух точек зрения. Ряд неврологов предлагали рассматривать локализацию с точки зрения ВПФ (нельзя локализовать) и элементарных (можно локализовать). Есть сенсорные зоны мозга (куда приходят сигналы), есть моторные зоны мозга (откуда идут импульсы) – это чётко локализовано, а память и т.п. не локализуется, за них отвечает весь мозг. Монаков, Хед, Гольдштейн, Шеррингтон, Теклз и др. Появление эклектического направления означало кризис существующих теорий, так как ни одна из них не могла полностью объяснить имеющиеся факты.
Факты:
1)анатомические (сравнительно-анатомические): эволюция строения мозга – в эволюционном ряде по ходу эволюции усложняется строение мозга, появляется всё больше новых структур, всё более сложные формы поведения – усложнение структуры обеспечивает усложнение форм поведения.
2)о структурной и функциональной организации мозга – мозг не представляет собой однородное целое, он состоит из разных структур , в разных частях мозга находятся разные по конфигурации клетки, он делится на разные отделы и клетки в них располагающиеся различаются; Бродман описал различие в строении мозга, выделил 52 зоны и 11 областей, создал карту.
3)физиологические данные: большой массив был получен при нейрокартировании мозга, первая попытка Пентфилд и Робертс – обследовали больных эпилепсией, которым не помогали медикаменты и которым делали операции, когда при операции оголялся мозг и больной оставался в сознании наносилось раздражение на те или иные участки мозга и спрашивал, что испытывали при этом. Описано 3 основных типа ощущений: элементарные модальные ощущения (зрительные неоформленные, шорохи, шумы, чувство прикосновения, давления); сценоподобные картинки (что-то знакомое, похожее на что-то забытое) - вспышки пережитого; никаких ощущений. Эти факты говорят о том, что разные участки мозга по-разному реагируют и продуцирую, значит отвечают за разное, а не однородны. «Человечек Пенфилда» - карта, которую они опубликовали.
Кроме стимуляции применяется метод вызванных потенциалов – в кору головного мозга вживлены электроды, через которые можно наблюдать возбуждение данного участка мозга. Если просить больного что-то делать, то можно фиксировать, какие участки активируются при данной деятельности. Можно построить карту областей мозга, которые включаются в работу в тех или иных деятельностях. Исследовала Бехтерева.
Методы, применяемые сейчас, для анализа работы мозга.
Есть целый ряд не инвазивных, в том числе томографические – послойное отображение структур мозга, с отображением строения и функций структур. 1 група: методы, позволяющие получит изображение мозговых структур – КТ (компьютерная томография), МРТ (магнито-резонансная томография). 2 группа: информация, функционального характера о метаболических процессах в тех или иных структурах – фМРТ (функциональная МРТ), ПЭТ (позиционно-эммерсионная томография). С их помощью можно получить в режиме текущего времени отображение информации о процессах в тех или иных структурах (возникновение возбуждения, его перемещение).
4)клинические факты в медицине и методы экстирпации в нейропсихологии – анализ функций при повреждении нарушаются по разному в зависимости от локализации повреждения.
Методологические предпосылки нейропсихологии.
Отечественная нейропсихология как область психологического знания начинает оформляться после 2 мировой войны, связана с Лурией , выпустившем в 1947 году «Травматическая афазия», 1948 «Восстановление функций мозга после военной травмы». В них, подобно Клейсту , Лурия обобщил свои наблюдения над ранеными. В это же время он начал формировать собственное представление о локализации ВПФ в виде теории о системной динамической локализации ВПФ «Мозг человека и психические процессы», «Высшие корковые функции человека и их нарушение при локальном поражении мозга человека, «Основы нейропсихологии». В эти годы (1930-40) произошёл коренной перелом как в самой психологии так и в ряде смежных наук. Лурия опирался на эти новые достижения.
Положения, использованные Лурией:
1)из психологии – положение о системной организации ВПФ и динамическо характере изменения этих систем в онтогенезе. Эти идеи о ВПФ были сформулированы Выготским в работах о локализации ВПФ.
а)Выготский предложил системный подход к локализации ВПФ, предложил рассматривать ВПФ как сложные психологические системы. Это реакция на сложившееся представление о ВПФ, предложил отказаться от двухэтажной психологии (высшие и низшие функции), а рассматривать их как системы. ВПФ – это социальный способ поведения, применённый по отношению к самому себе, в генетическом плане означает, что ВПФ присваиваются в социуме и появляются в ходе онтогенеза. В структурном плане ВПФ определяются как психологические системы, выступающие вместо элементарных единичных функций. Динамический характер систем в онтогенезе означал, что они проходят ряд изменений в онтогенезе.
б)положение об экстрокортикальном принципе организации мозга человека – это закон перехода функций из вне во внутрь, закон вращивания. Согласно нему механизмы работы мозга формируются в ходе деятельности ребёнка во внешнем мире, которая связана с использованием орудий труда, знаков, речи. Механизмы работы мозга формируются в ходе деятельности во внешнем мире. Она приводит к тому, что на её основе в мозге формируются специфические, межфункциональные отношения, которые соответствуют тем или иным видам социального поведения. Впоследствии Гальперин в теории поэтапного формирования умственных действий описал это вращивание из вне во внутрь .
в)положение о специфике поражения мозга у взрослого и ребёнка – повреждение мозга у ребёнка приводит к нарушению формирования высших уровней психической деятельности, у взрослого приводит к нарушению функционирования элементарных уровней психической деятельности. Это означает, что если формирование проходит в онтогенезе, то каждый этап опирается на предыдущий. У ребёнка фундамент нарушается и страдает развитие всей системы, а у взрослого он уже сформирован и страдает не вся система, а лишь её часть.
2)неврология и физиология – попытки описать нервную деятельность в едином контексте. Системный подход к анализу взаимодействия психического и психонейрологического процессов рассматривали Сеченов, Павлов, Ухтомский – родоначальники системной физиологии. Основной принцип – органичное единство психологического и физиологического и первичности физиологического по отношению к психическому. То есть психическое есть системное качество физиологического.
а)принцип динамической локализации – подразумевает, что каждой психической функции должен соответствовать не один фиксированный центр возбуждения в коре головного мозга, а динамическая система возбуждённых центров, которая опирается на систему работы далеко разнесённых участков мозга. Это обоснование физиологической мозговой основы психических функций. В 30-х годах разрабатывается теория функциональных систем Анохина . Он обосновывал положение о том, что основным организационным принципом работы организма для решения адаптационных задач является объединение разных частей организма или органов в функциональные системы. Таким образом, используя данную теорию Лурия показывает как психические функции могут быть связаны с работой мозга.
б)теория Бернштейна об уровневой иерархической организации движения – проанализировал функцию системы движения проанализировав её по уровням, Лурия показал, что психические функции организованы иерархически – более и менее высокие, но в совокупности иерархическая система.
в)последовательная локализация и принцип функциональной многозначности мозговых структур Филимонов – мозг, обеспечивая психические функции последовательно включает свои отделы для её обеспечению, она не одномоментная. При определённых обстоятельствах та или иная мозговая структура может выполнять несвойственные ей функции – механизм компенсации. Эти идеи дали толчок пониманию индивидуальной специфики работы мозга и вариабельность структурно-функциональной организации работы структуры мозга.
Лурия пересмотрел ряд понятий, которые сложились в нейропсихологии : функция, симптом, локализация. Ввёл новые понятия: нейропсихологический фактор, нейропсихологический синдромный анализ, разработал концепцию 3 функциональных блоков мозга. Эти положения позволили по-новому пересмотреть концепцию локализации функций мозга.
Сложились 2 школы:
1)на теории Лурия – европейская,
2)североамериканская психометрическая, но так же опирается на традиции Лурия; все методики обследования должны проходить психометрическую валидизацию.
Пересмотр понятия функция.
Традиционное понятие – функция есть некоторое локальное событие, связанное с определённым органом. Лурия опирается на физиологию – функция обеспечивается работой ряда органов, расположенных далеко друг от друга. Для любой системы важным является результат – при положительном – адаптация есть. Важная характеристика любой системы – достижение положительного инвариантного результата. Вторая характеристика – данный результат может быть достигнут вариативными средствами. В психологической системе для адаптации в виде частей выступают: афферентные (обеспечивают получение информации о внешней среде), эфферентные (исполнительные) компоненты, соотношение в составе которых зависит от внешних условий среды. Лурия ассимилирует понятие функциональная система и считает, что его можно применить к психической системе и поведению. ВПФ – это сложные саморегулирующиеся процессы , которые социальны по своему происхождению, опосредованы по своему строению, сознательны и произвольны по способу функционирования. Здесь есть указание на материальный состав, на способ происхождения, на опосредованность, сознательность и произвольность. Мы видим в этом определении сходство и различия между физиологическим и психологическим пониманием функциональной системы.
Сходство : имеют системное строение, состоят из ряда компонентов; динамичны, пластичны, т. е. могут меняться по составу при этом достигая один и тот же результат; в создании участвует весь организм-мозг.
Отличие: физиологические готовы к рождению, а психологические развиваются в онтогенезе; психологические опосредованы, их структура и состав опосредуется различными формами социального поведения и речи, физиологические по сути не могут быть опосредованы таким образом; психологические произвольны, сознательны, а физиологические непроизвольны, автоматические.
Таким образом понятие функция было пересмотрено в сторону функция – это функциональная система.
Пересмотр понятия локализация.
3)проблема возрастных и нозологических особенностей использования нейропсихологических методов обследования - проблема возраста, в котором можно применять нейропсихологические методы. Нижняя граница – необходим контакт при проведении, нижняя граница – 5-6 лет, когда ребёнок становится способным действовать по инструкции. Должны ли применять нейропсихологические методы только при заболевании органическими заболеваниями – нет, можно исследовать и психических больных, хотя там и нет конкретного места повреждения, локализации. Но можно показать нарушения психических функций, их синхронность, звено нарушения психических функций. У шизофреников нарушения характерны для повреждения лобных долей мозга.
М. Угрюмов
КОМПЕНСАТОРНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МОЗГА
До середины XX в. в нейробиологии господствовали представления о консервативности структурно-функциональной организации мозга, т.е. ее неизменности на протяжении жизни человека. Хотя подобные воззрения и противоречили уже накопленному к тому времени массиву экспериментальных и клинических наблюдений, лишь в последние десятилетия устоявшиеся взгляды были пересмотрены. На клеточном и молекулярно-генетическом уровне получены доказательства гигантских компенсаторных возможностей этого уникального органа, его пластичности. Познание их механизмов открывает перспективы разработки новых методов диагностики и лечения социально значимых хронических нейродегенеративных заболеваний, по распространенности занимающих третье место в мире после сердечно-сосудистых и онкологических.
НЕЙРОНЫ И НЕЙРОНАЛЬНЫЕ АНСАМБЛИ
В конце XIX в. выдающийся испанский гистолог Сантъяго Рамон-и-Кахаль (нобелевский
лауреат 1906 г.) выдвинул теорию, согласно которой морфологической единицей мозга
являются нейроны, образующие ансамбли и взаимодействующие друг с другом в области
специализированных контактов.
Он же утверждал: нейрональные системы способны менять функциональную активность
под влиянием внешних стимулов. Эти представления нашли подтверждения в последующих
исследованиях.
Так, известный российский нейрофизиолог, психиатр и психолог Владимир Бехтерев в начале XX в. показал: двигательная функция, нарушенная при частичном повреждении мозжечка, моторной зоны коры и неполном пересечении спинного мозга у собак, со временем восстанавливается. Для объяснения загадочного явления ученый исходил из положения о том, что функции поврежденных участков берут на себя неповрежденные. Он полагал: в основе компенсаторного замещения функций лежит реорганизация нервных связей, причем отчасти этот процесс управляется информацией, поступающей от нейронов-мишеней.
А выдающиеся отечественные физиологи академики Иван Павлов (нобелевский лауреат 1904 г.) и Леон Орбели, рассматривая патологию мозга как естественное моделирование выключения тех или иных его отделов и соответствующих функций, подчеркивали: у человека и животных он характеризуется высокими компенсаторными возможностями. На основе этих наблюдений Орбели пришел к выводу: локальное повреждение мозга и нарушение соответствующих регуляторных функций со временем приводят к включению более простых и филогенетически относительно древних механизмов регуляции, что служит одним из важнейших проявлений пластичности мозга. Большой фактический материал, подтверждающий правильность таких взглядов, был накоплен в ходе двух мировых войн у пациентов с огнестрельными ранениями и черепно-мозговыми травмами. Но, как упоминалось, очевидные данные входили в серьезное противоречие с господствовавшими до второй половины XX в. представлениями.
В то время нейронауки (нейроморфология, нейрофизиология, нейрохимия, неврология, нейрохирургия) строились на нескольких основных догмах. Они гласили: нейроны не способны к воспроизводству в организме взрослого животного и человека; сформировавшиеся в онтогенезе их ансамбли сохраняются в неизменном виде в течение всей последующей жизни; фенотип нервной клетки, в частности ее специфические синтезы и функциональные свойства, предопределены генетически, не зависят от среды и физиологических условий, в которых она функционирует. Эта «застывшая картина» кардинально изменилась во второй половине XX в. с появлением в ходе научно-технической революции принципиально новых подходов, позволивших проникнуть в тайны работы мозга. В результате удалось идентифицировать структурно-функциональные маркеры нейронов на молекулярном и моле-кулярно-генетическом уровне, а в конечном счете - выяснить механизмы их функционирования.
Даже при самом смелом полете фантазии наши выдающиеся предшественники не могли
предположить всей сложности организации и функционирования мозга человека. Достаточно
упомянуть, что по современным данным в его состав входит от 10 до 100 млрд нейронов,
причем любой из них интегрирован в ансамбли с помощью 10-30 тыс. синапсов (Синапс
- место структурно-функционального контакта между нейронами, в котором происходит
передача информации от одной клетки к другой (прим. ред.), и каждую секунду в
мозге возникает около 200 тыс. сигналов. Оказалось, основной стимул для реорганизации
нейрональных ансамблей, перестройки химического фенотипа отдельных нейронов -
изменения их микроокружения и внутренней среды мозга.
Они носят компенсаторный характер и направлены на поддержание гомеостаза не только
этого уникального органа, но и организма в целом.
СИНТЕЗ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ
Важнейшее свойство нейрона, определяющее его функциональную активность, - синтез так называемых сигнальных молекул, или нейротрансмиттеров, передающих информацию от одного нейрона к другому. До середины 1960-х годов известный их круг был ограничен «классическими нейротрансмиттерами» - ацетил-холином и моноаминами (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин). Каждый из них синтезируется из строго определенной аминокислоты с помощью ферментов по каскадному принципу. Появление иммунологических методов анализа способствовало обнаружению гораздо более многочисленной группы сигнальных молекул, состоящей из нескольких десятков, если не сотен нейропептидов. За их открытие американский биохимик Винсент дю Виньо в 1955 г., его соотечественники медик Эндрю Шалли и физиолог Роже Гиймен в 1977 г. были удостоены Нобелевских премий.
Качественный скачок в понимании механизмов пластичности мозга был сделан в 80-е годы XX в. благодаря методу двойного иммунологического мечения внутриклеточных белков - нейропептидов и ферментов синтеза классических сигнальных молекул. Используя его, шведский ученый Томас Хокфельт показал, что отдельный нейрон способен синтезировать несколько нейротрансмиттеров, а не только один, как считали ранее. Это позволило объяснить некоторые механизмы пластичности нейронов сменой синтеза одних сигнальных молекул на другие в зависимости от функционального состояния и микроокружения. Так, при повышенной потребности организма в вазопрессине - нейропептиде, регулирующем водно-солевой обмен, и функциональной недостаточности нейронов, его синтезирующих, он начинает дополнительно вырабатываться другими нейронами, в нормальных условиях участвующими в формировании иного соединения - окситоцина.
Синтез дофамина дофаминергическими нейронами из аминокислоты -
предшественницы тирозина
Свойство пластичности проявляется и в специфической регуляции выделения сигнальных молекул из нейрона. Оказалось, что в одном и том же аксоне (Аксон - отросток нейрона, проводящий нервные импульсы от тела клетки к иннервируемым органам или другим нервным клеткам (прим. ред.) несхожие по природе нейротрансмиттеры содержатся в различных субклеточных депо - пузырьках - и выходят в межклеточную среду независимо друг от друга. Это обеспечивается за счет различий частоты нервных импульсов: при низкой выделяются классические нейротрансмиттеры из мелких «синаптических» пузырьков, при высокой - нейропептиды, содержащиеся в крупных секреторных гранулах.
И, наконец, уже в первые годы XXI в. автором статьи с сотрудниками открыт ранее неизвестный путь синтеза классических нейротрансмиттеров - моноаминов немоноаминергическими нейронами, который, как выяснилось, служит одним из важнейших механизмов пластичности мозга. Стимулом для проведения этих исследований явилось обнаружение группой во главе с Хокфельтом в 1980-е годы так называемых моноферментных нейронов, экспрессирующих только один из ферментов синтеза моноаминов. Уже на начальном этапе наших работ убедительным, хотя и косвенным аргументом в пользу важного функционального значения этих нервных клеток стало выявление их широкого распространения по всему мозгу. Причем в некоторых его отделах количество моноферментных нейронов соизмеримо или даже выше, чем моноаминергиче-ских, обладающих полным набором ферментов.
Наиболее многочисленны нейроны, содержащие один из ферментов синтеза дофамина, - весьма распространенного и функционально значимого нейро-трансмиттера, биохимического предшественника адреналина и норадреналина. В одних нейронах содержится только тирозингидроксилаза (первый фермент синтеза дофамина), в других - лишь декарбоксилаза ароматических аминокислот (второй фермент синтеза). Мы впервые получили экспериментальные доказательства того, что упомянутые моноферментные нейроны совместно синтезируют этот важнейший нейротрансмиттер.
1 - нейрон, синтезирующий классические нейротрансмиттеры - моноамины из аминокислоты-предшественницы
2 - нейрон, синтезирующий в качестве нейротрансмиттеров нейропептиды
Представления о функциональной и метаболической консервативности нервной клетки были окончательно разрушены, когда стало ясно: экспрессию генов и формирование ферментов синтеза классических нейротрансмиттеров регулируют межклеточные химические сигналы, к которым относится широкий круг физиологически активных веществ как мозгового, так и периферического происхождения - нейропептиды, гормоны, ростовые (нейротрофические) факторы и др. Значит, при изменении окружающей среды нейрон может принципиально перестраивать свой химический фенотип, например, вместо ацетилхолина (Ацетилхолин - медиатор (переносчик) нервного возбуждения. При поступлении в кровь понижает кровяное давление, замедляет сердцебиение и пр. (прим. ред.) начать синтезировать катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), т.е. другие медиаторы нервной системы.
МЕЖНЕЙРОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Современные экспериментально-методические подходы подтвердили гениальные предположения наших великих предшественников о том, что при различных функциональных состояниях мозга в норме и, особенно, в патологии происходит реорганизация нейрональных ансамблей. Такая пластичность проявляется, в частности, в новообразовании и исчезновении синапсов, изменении числа и конфигурации их постсинаптических компонентов - шипиков, представляющих собой короткие боковые выросты дендритов, ряде других особенностей. Более детальный анализ показал: крупные шипики стабильны в течение длительного времени (месяцы или даже годы), в то время как мелкие в зависимости от функциональной активности нейрона мобильны и способны быстро возникать, исчезать или, наоборот, превращаться в крупные. В свете этих данных считается, что синапсы, образованные при участии крупных шипиков, вовлечены в долговременную память, а сформированные при участии мелких - субстрат кратковременной памяти.
Вслед за открытием способности нервной клетки синтезировать одновременно несколько нейротранс-миттеров было показано, что на пост- и пресинаптической мембранах (Постсинаптическая мембрана - участок мембраны управляемой (получающей сигнал) клетки, входящий в состав синапса. Пресинап-ическая мембрана - участок мембраны управляющей (передающей сигнал) клетки, также входящий в состав синапса (прим. ред.) локализованы рецепторы ко всем сигнальным молекулам, выделяющимся из преси-наптической терминали аксона. В этом случае данные молекулы либо вызывают специфический физиологический ответ нейрона-мишени, либо модулируют действие одних нейротрансмиттеров на другие. Более того, один нейрон с помощью различных нейротрансмиттеров может передавать информацию разным мишеням. Иными словами, доказана широта функциональных и метаболических возможностей нейронов, их способность при необходимости переносить «центр тяжести» регуляции с одного нейро-трансмиттера на другой и соответственно с одной функции на другую.
Представления Рамона-и-Кахаля о взаимодействии нейронов только в области локальных специализированных контактов - синапсов - в последнее время существенно расширены в результате обнаружения рецепторов к сигнальным молекулам по всей плазматической мембране нейрона. При этом выяснено, что он погружен в среду, содержащую многочисленные нейротрансмиттеры, и они действуют на всю его поверхность, оказывая диффузное, так называемое нейромодуляторное влияние.
Один из важнейших факторов, определяющих конечный физиологический ответ нейрона, - локальная концентрация нейротрансмиттеров в его окружении. Плотность сигнальных молекул в межклеточном пространстве определяется скоростью не только их выделения, но и разрушения специфическими ферментами, причем уровень их экспрессии и активность также в полной мере зависят от микроокружения нейрона.
Нейроны чувствительны не только к сигнальным молекулам мозгового происхождения, но и к их периферическим аналогам - гормонам липидной природы, преодолевающим гематоэнцефалический барьер (Тематоэнцефалический барьер - физиологический механизм, регулирующий обмен веществ между кровью, спинно-мозговой жидкостью и мозгом. Защищает мозг от чужеродных веществ, введенных в кровь, или продуктов нарушенного обмена веществ (прим. ред). Последние, в отличие от нейротрансмиттеров, проникают в нейрон, действуя на рецепторы, локализованные в цитоплазме или ядре. При этом они могут играть роль «эпигенетических» факторов, способных изменять функциональную активность генов, и в конечном счете - химический фенотип нейрона. Доказательства ключевой роли его микроокружения в таком процессе получены при пересадке нервных клеток из одной области мозга в другую.
НОВООБРАЗОВАНИЕ НЕЙРОНОВ
Первые попытки опровергнуть одно из основополагающих положений нейронаук о том, что нейроны формируются лишь в период эмбрионального развития и не воспроизводятся во взрослом организме, были предприняты еще в 60-е годы XX в. нашим соотечественником Андреем Поленовым (впоследствии член-корреспондент РАН) и американским исследователем Джозефом Олтманом. Однако их работы вызвали поток критики, и развитие столь важного направления затормозилось на многие годы. Лишь относительно недавно получены прямые доказательства: нейроны образуются в мозге из стволовых клеток* (ежедневно - десятки тысяч!) или клеток-предшественников в течение всей жизни животного и человека. Есть основания считать, что это один из важных механизмов пластичности уникального органа, обеспечивающих непрерывное замещение дегенерирующих нервных клеток новыми - как в норме, так, возможно, и в патологии: при острых (ишемии) и хронических (болезни Паркинсона, Альцгеймера и др.) нейродегенеративных заболеваниях.
В настоящее время ученые пытаются найти отделы, в которых идет новообразование нейронов. Пока обнаружены всего два - в стенке боковых желудочков мозга на уровне стриатума (Стриатум - парное скопление серого вещества в толще полушарий большого мозга, состоящее у приматов из хвостатого и чечевицеобразного ядер, разделенных прослойкой белого вещества (прим. ред.) их ежедневно «рождается» около 30 тыс., а в зубчатой извилине гиппокампа (Гиппокамп - извилина полушария головного мозга в основании височной доли; участвует в эмоциональных реакциях и механизмах памяти (прим. ред.). - 3-9 тыс. Из стенки боковых желудочков в течение нескольких дней они мигрируют в область обонятельных луковиц, где половина нейронов дифференцируется и интегрируется в существующие ансамбли, а другие погибают. Причем большая часть сохранившихся (75-99%) становится клетками, синтезирующими нейротрансмиттер - гамма-амино-масляную кислоту, меньшая превращается в синтезирующие ее же и/или тирозингидроксилазу.
Относительно образования нейронов в других отделах мозга, в частности в коре, сведения противоречивые. В одних работах приводятся доказательства такого процесса в неокортексе (верхний слой коры), а также в префронтальной, нижней височной и задней теменной областях коры, в других это полностью отрицается.
Образование нейронов регулируется широким спектром «эпигенетических факторов». Они включают сигнальные молекулы как мозгового происхождения - классические нейротрансмиттеры, нейропептиды, ростовые факторы, так и периферического - стероидные гормоны (половые и коры надпочечников). Это микроокружение влияет на развитие нейрона и контролирует пролиферацию (размножение) стволовых клеток или клеток-предшественников. Предполагается, что процесс новообразования активизируется при травме и ишемии. Значит, в процессе жизни индивида происходит не только постепенная гибель нейронов, но, по крайней мере, частичное их замещение, что имеет особое значение при острых и хронических нейродегенеративных заболеваниях.
ПЛАСТИЧНОСТЬ МОЗГА ПРИ ПАТОЛОГИИ
Исследования последних десятилетий показали: механизмы пластичности мозга в норме и при патологии качественно не отличаются, однако в последнем случае они количественно выражены в гораздо большей степени. Значительный интерес для нейро-наук и медицины представляет анализ этих механизмов при социально значимых хронических нейроде-генеративных заболеваниях (гиперпролактинемии, болезнях Паркинсона, Альцгеймера и др.). Несмотря на существенные различия в клинических проявлениях, их патогенез принципиально сходен. Ключевое звено - прогрессирующая дегенерация одной или нескольких популяций специфических, как правило, аминергических нейронов, локализованных в определенных отделах мозга. Заболевания развиваются в течение 20-30 лет без проявления симптомов (так называемая преклиническая стадия), а перейдя в клиническую, несмотря на лечение, быстро прогрессируют, приводя к инвалидности и в итоге - к летальному исходу. Первые симптомы большинства из них, в частности болезней Паркинсона и Альцгеймера, проявляются обычно после 55 лет, причем частота их встречаемости увеличивается с возрастом. Затраты на лечение и реабилитацию такого пациента в высокоразвитых странах достигают 25 тыс. дол. в год.
Одна из причин развития гиперпролактинемии, поражающей людей относительно молодого возраста и приводящей к нарушению репродуктивной функции, - дегенерация дофаминергических нейронов гипоталамуса (отдел промежуточного мозга, в котором расположены центры вегетативной нервной системы). При этом снижается уровень синтеза дофамина, ингибирующего секрецию пролактина (Пролактин - гормон, вырабатываемый гипофизом. У млекопитающих стимулирует развитие молочных желез, образование молока и формирует материнский инстинкт (прим. ред.) клетками гипофиза.
Моделирование нами гиперпролактинемии на лабораторных животных введением в мозг нейротоксина, вызывающего гибель дофаминергических нейронов, показало: вслед за первой фазой заболевания, проявляющейся повышением уровня секреции пролактина, следует вторая, характеризующаяся его нормализацией. Мы убедились, что дефицит дофамина компенсируется его синтезом иными - моноферментными - нейронами (о механизмах этого процесса речь шла выше).
Второй пример пластичности мозга при функциональной недостаточности дофаминергических нейронов - болезнь Паркинсона. В отличие от гиперпролактинемии при этом недуге дегенерируют дофаминергические нейроны так называемой нигростриатной системы - ключевого звена центральной регуляции моторного (двигательного) поведения. У больных патология проявляется в основном в виде дрожания рук и/или скованности движений. Эти нейроны располагаются в черной субстанции мозга ("Черная субстанция - одно из подкорковых ядер, расположенное в среднем мозге (прим. ред.), а их аксоны проецируются в стриатум, где дофамин выделяется и действует на нейроны-мишени.
Первые симптомы болезни Паркинсона проявляются обычно после 55-60 лет при дегенерации не менее 70-80% дофаминергических нейронов. Причем пока врачи исходят из широко распространенных представлений: мозг человека создан с большим запасом прочности, и 20-30% его специфических нейронов вполне достаточно для обеспечения нормальной регуляции любой функции, включая моторное поведение. Увы, все попытки их поддержать или даже усилить активность с помощью медикаментозной терапии приводят только к ограниченному во времени положительному эффекту.
Неэффективной оказалась и попытка компенсации локального дефицита дофамина в стриатуме путем пересадки эмбриональных дофаминергических нейронов, на которую в последние два десятилетия возлагали особенно большие надежды. Да, при этом они дифференцируются, синтезируют и выделяют дофамин, а также устанавливают синаптические связи с нервными клетками реципиента. Но операция лишь временно улучшает состояние пациента, причем далеко не каждого. Поэтому, несмотря на определенные успехи в клинической нейротрансплантологии, этот подход до сих пор не рекомендован для лечения. Он требует дальнейшего совершенствования на экспериментальном уровне с использованием не только эмбриональных, но и стволовых, а также генно-инженерных клеток нейронального и ненейронального происхождения.
Следует отметить: несмотря на огромные усилия неврологов, нейрохирургов, фармакологов и масштабные финансовые инвестиции в разработку методов борьбы с болезнью Паркинсона, за 190 лет, прошедшие с первого ее описания английским врачом Джеймсом Паркинсоном, во всем мире не излечено ни одного человека, ею страдающего. Это свидетельствует либо о фатальном характере патологии, либо, по нашему мнению, об ошибочной идеологии, положенной в основу современных методов диагностики и терапии такого рода недугов.
По нашим представлениям, для нормального функционирования дофаминергического звена регуляции моторного поведения необходимо наличие большинства предсуществующих в норме дофаминергических нейронов. Отсутствие же внешних проявлений заболевания в течение 20-30 лет после его начала, вероятно, - результат компенсации функциональной недостаточности дегенерирующих нейронов за счет включения высокоэффективных компенсаторных механизмов пластичности мозга. Неоспоримые доказательства этого получены на экспериментальных моделях. Показано: при гибели до 50% дофаминергических нейронов в стриатуме, содержащем нейроны-мишени к дофамину, сохраняется нормальный уровень нейротрансмиттера в межклеточном пространстве. Это обеспечивается, в первую очередь, включением кооперативного синтеза его предшественников моноферментными нейронами. Действительно, их число увеличивается при дегенерации дофаминергических нейронов в разы, достигая у приматов нескольких десятков тысяч.
Несмотря на эффективность описанного, а также ряда других компенсаторных механизмов (увеличение секреторной активности сохранившихся дофаминергических нейронов, повышение чувствительности нейронов-мишеней к дофамину и др.), продолжающаяся дегенерация дофаминергических нейронов рано или поздно приводит к снижению концентрации дофамина в межклеточном пространстве до такого уровня, при котором он не способен вызывать адекватный физиологический ответ при действии на нейроны-мишени. И тут же появляются первые признаки нарушения моторного поведения, т.е. заболевание переходит в клиническую стадию, приводя к инвалидизации и последующей гибели больного.
Отсюда вытекают две задачи, решение которых может привести к успеху в лечении ряда нейродегенеративных заболеваний. Первая связана с разработкой доклинической их диагностики, вторая - с поиском методов профилактики в преклинической стадии, основанных на медикаментозном управлении компенсаторными процессами и замедлении дегенерации специфических нейронов.
Академик Михаил УГРЮМОВ,
заведующий лабораториями Института биологии развития
им. Н.К. Кольцова РАН,
Института нормальной физиологии им. П.К. Анохина
РАМН (Москва), профессор Университета им. П. и М. Кюри (Париж)
В тех случаях, когда имеется “поломка” какого-либо механизма мозга, процесс развития и обучения нарушается. “Поломка” может произойти на разном уровне: могут быть нарушены ввод информации, ее прием, переработка и т.д. Например, поражение внутреннего уха с развитием тугоухости обусловливает снижение потока звуковой информации. Это приводит, с одной стороны, к функциональному, а затем и к структурному недоразвитию центрального (коркового) отдела слухового анализатора, с другой - к недоразвитию связей между слуховой зоной коры и двигательной зоной речевой мускулатуры, между слуховым и другими анализаторами. В этих условиях оказываются нарушенными фонематический слух и фонетическое оформление речи. Нарушается не только речевое, но и интеллектуальное развитие ребенка. В результате значительно затрудняется процесс его обучения и воспитания.
Таким образом, недоразвитие или нарушение одной из функций ведет к недоразвитию другой или даже нескольких функций. Однако мозг располагает значительными компенсаторными возможностями. Мы уже отмечали, что неограниченные возможности ассоциативных связей в нервной системе, отсутствие узкой специализации нейронов коры головного мозга, формирование сложных “ансамблей нейронов” составляют основу больших компенсаторных возможностей коры головного мозга.
Резервы компенсаторных возможностей мозга поистине грандиозны. По современным расчетам, человеческий мозг может вместить примерно 1020 единиц информации; это означает, что каждый из нас в состоянии запомнить всю информацию, содержащуюся в миллионах томов библиотеки. Из имеющихся в мозге 15 млрд клеток человек использует лишь 4 %. О потенциальных возможностях мозга можно судить по необычайному развитию какой-либо функции у талантливых людей и возможностям компенсации нарушенной функции за счет других функциональных систем. В истории различных времен и народов известно большое число людей, обладавших феноменальной памятью. Великий полководец Александр Македонский знал по имени всех своих солдат, которых в его армии насчитывалось несколько десятков тысяч. Такой же памятью на лица обладал А. В. Суворов. Поражал феноменальной памятью главный хранитель библиотеки в Ватикане Джузеппе Меццофанти. Он знал в совершенстве 57 языков. Моцарт обладал уникальной музыкальной памятью. В возрасте 14 лет в соборе св. Петра он услышал церковную музыку. Ноты этого произведения составляли тайну папского двора и хранились в строжайшем секрете. Молодой Моцарт весьма простым способом “похитил” этот секрет: придя домой, он по памяти записал партитуру. Когда много лет спустя удалось сопоставить записи Моцарта с подлинником, то в них не оказалось ни одной ошибки. Исключительную зрительную память имели художники Левитан и Айвазовский.
Известно большое число людей, обладающих оригинальной способностью к запоминанию и воспроизведению длинного ряда цифр, слов и т.д.
Приведенные примеры наглядно демонстрируют неограниченные возможности мозга человека. В книге “От мечты к открытию” Г.Селье отмечает, что в коре мозга человека заключено столько мыслительной энергии, сколько физической энергии содержится в атомном ядре.
Большие резервные возможности нервной системы используются в процессе реабилитации лиц с теми или иными отклонениями в развитии. При помощи специальных приемов дефектолог может компенсировать нарушенные функции за счет сохранных. Так, в случае врожденной глухоты или тугоухости ребенка можно обучить зрительному восприятию устной речи, т. е. считыванию с губ. В качестве временного заместителя устной речи может быть использована дактильная речь. При повреждении левой височной области человек теряет способность понимать обращенную к нему речь. Эта способность может быть постепенно восстановлена за счет использования зрительного, тактильного и других видов восприятия компонентов речи.
Таким образом, дефектология строит свои методы работы по абилитации и реабилитации больных с поражениями нервной системы на использовании огромных резервных возможностей мозга.
Еще по теме КОМПЕНСАТОРНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МОЗГА:
- АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ СПИННОГО МОЗГА. ВОЗМОЖНОСТЬ ПЕРЕДАЧИ ИНФОРМАЦИИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ СПИННОГО МОЗГА
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, инсульты, травмы приводят к потере нервных клеток и, соответственно, функции органа, которую эти клетки выполняли. Способность мозга взрослых млекопитающих, включая человека, компенсировать эти потери очень ограничена. Поэтому ученые исследуют возможности трансплантации нервных клеток, замены утраченных нейронов новыми. До последнего времени было неизвестно, могут ли пересаженные нейроны интегрироваться в существующие нервные цепи настолько, чтобы восстановить функции пораженного участка мозга.
Немецкие исследователи из Института нейробиологии Макса Планка, Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана и Мюнхенского центра Гельмгольца решили выяснить , могут ли пересаженные эмбриональные клетки нервной ткани мыши интегрироваться в поврежденную зрительную кору взрослых мышей. По словам ученых , эта область мозга идеально подходит для таких экспериментов, потому что о структурных и функциональных взаимосвязях нейронов зрительной коры известно достаточно, чтобы можно было легко оценить, будут ли новые нейроны на самом деле выполнять необходимую функцию.
Ученые хирургическим путем разрушили клетки первичной зрительной коры мышей, области мозга, где интегрируются сигналы, поступающие с сетчатки глаза. Через несколько дней в место повреждения трансплантировали эмбриональные, незрелые нейроны мыши.
В течение следующих недель за «поведением» имплантированных нейронов наблюдали с помощью метода двухфотонной микроскопии, чтобы выяснить, дифференцируются ли они в тот тип клеток, который обычно находится в данной зоне мозга – это так называемые пирамидальные нейроны. Процесс интеграции пересаженных нейронов был похож на процесс нормального развития, включая порядок морфологического созревания клеток – развития аксонов, дендритов, дендритных шипиков. В пределах двух месяцев привнесенные нейроны приобрели морфологию типичных зрелых пирамидальных клеток.
Что касается функции, то пирамидальные клетки, полученные из трансплантированных незрелых нейронов, образовали нормальные функциональные связи, могли отвечать на визуальные стимулы, обрабатывать информацию и корректно передавать ее дальше. То есть, имплантированные нейроны с высокой точностью интегрировались в нейронные сети.
Без вмешательства ученых новые нервные клетки никогда бы не появились в поврежденном участке коры. Мозг взрослого млекопитающего может регенерировать – но с помощью внесения в место повреждения незрелых нейронов.
Подобные экспериментальные операции делают и на людях, например, трансплантация эмбриональных стволовых клеток в пораженный участок мозга пациента с болезнью Паркинсона впервые была произведена более двадцати лет назад, и такие эксперименты продолжаются – впрочем, с переменным успехом. Конечно, до лечения людей таким способом «на потоке» еще очень далеко в силу проблем использования эмбриональных клеток – как этических, так и практических, связанных с высоким риском развития злокачественной опухоли.
Фото: https://www.flickr.com NIH Image Gallery. Credit: Scott Vermilyea, Neuroscience Training Program, School of Medicine and Public Health and neurobiology undergraduate Scott Guthrie, with SCRMC members Ted Golos and Marina Emborg, professors in the School of Medicine and Public Health and Wisconsin National Primate Research Center.
Подготовила Мария Перепечаева